Az 1666-os év második felének legfontosabb eseményei nem a tengeren, hanem a szárazföldön, az angol hátországban zajlottak. 1666 szeptember 12-én, alig három héttel a Terschelling elleni támadás után, nagy tűzvész tört ki Londonban. A lángok az egyik királyi pékség kemencéjéből csaptak ki, ahol előző este nem oltották el rendesen a tüzet. A zsúfolt belvárosban, a nagyrészt faépítésű házak között az erős keleti szél által szított tűz nagyon gyorsan terjedt, megfékezésére csak az első órákban volt esély, amit viszont elszalasztottak a polgármester tehetetlensége miatt, aki nem hozta meg időben a megfelelő intézkedéseket. Másnapra a tűz már elharapózott az egész belvárosban, eloltani már nem lehetett, csak próbálni megállítani a továbbterjedését. A polgármester alkalmatlanságát látva II. Károly maga vette át a város vezetését, és a tűz elleni védekezés irányításával öccsét, Jakabot bízta meg. Károly és Jakab maguk is részt vettek a tűz oltásában, és ez a részvétel nem pusztán csak jelképes volt, a krónikák szerint maguk is beálltak a tűzoltók közé, hordták a vizet, és segítettek bontani a házakat.
A korabeli eszközökkel azonban egy ekkora tűz eloltása, vagy akárcsak visszaszorítása lehetetlen feladat volt, a város három napon át égett, és a tüzet csak akkor sikerült megfékezni, amikor a szél elállt. Gyakorlatilag a teljes belváros elpusztult, több mint 13 ezer ház égett le, a kárt tízmillió fontra becsülték. A tűzben hivatalosan csak hat ember vesztette életét, ám akkor valójában senki nem is próbálkozott a tényleges emberveszteség megállapításával. Erre vonatkozóan csak utólagos becslések vannak, melyek több százra, vagy néhány ezerre teszik a feltételezhető áldozatok számát. A tűzvész után George Monck-ot nevezték ki London kormányzójává, a város újjáépítését a következő években ő irányította. Miután Monck ismét elhagyta a flottát, a főparancsnoki tisztség egy személyben Rupertre szállt át.